Duke Nukem konnte sich in den vergangenen Jahren auf seinem in Duke Nukem 3D durch die erfolgreiche Bekämpfung der Aliens erlangten Superstar-Status ausruhen. Etliche Dinge sind nach ihm benannt. Er lebt in Las Vegas in seinem Duke Tower und soll Gast einer Fernsehshow werden. Doch dazu kommt es nicht, denn Aliens überfallen mal wieder Amerika. Und zu allem Unglück klauen die Aliens Duke auch noch seine Babes. Das lässt sich dieser natürlich nicht gefallen und will die Welt erneut vor den Aliens retten.