Duke Nukem, die lebende Spielelegende meldet sich zurück und lässt es wieder gehörig krachen! 14 Jahre ist es her, seitdem der Duke die Aliens weinend zurück zu ihren Mutterschiffen geschickt hat und der Erde sowie seinen Babes den Allerwertesten gerettet hat. Was macht der größte Held der Menschheit nach getaner Arbeit? Er lässt es sich gut gehen. Als Poker Ass, Astronaut, Mount Everest Rekord Besteiger, Casinobesitzer oder gern gesehener Talk Show Gast hat sich Duke die Zeit vertrieben, doch faul und fett ist er dabei nie geworden. Ganz im Gegenteil: Dank seiner phänomenalen „Vitaminpillen“ ist der Duke in Bestform und das muss er auch sein, denn die Aliens sind zurück und sinnen auf Rache!