Vor fünf Jahren hat Carl Johnson es geschafft, den Problemen von Los Santos zu entkommen - einer Stadt im Staat San Andreas, die in Bandenkriegen, Drogen und Korruption zu versinken droht. Einer Stadt, in der Filmstars und Millionäre so gut es geht versuchen, den Dealern und Straßengangs aus dem Weg zu gehen. Jetzt, in den frühen 90er Jahren muss Carl zurück. Seine Mutter wurde ermordet, seine Familie ist auseinander gebrochen und seine alten Freunde sind drauf und dran, auf direktem Weg ins Verderben zu schlittern. Doch kaum zurück in seiner alten Heimat, hängen ihm ein paar korrupte Cops einen Mord an. CJ muss weg, auf eine Reise die ihn durch ganz San Andreas führt, um seine Familie zu retten und die Straßen unter seine Kontrolle zu bringen.