Die Auseinandersetzung der Mutanten mit einer Gesellschaft, die sie fürchtet und ihnen misstraut, geht weiter. Ganz besonders verzweifelt wird ihr Kampf nach der entsetzlichen Attacke eines noch nicht identifizierten Gegners mit außergewöhnlichen Fähigkeiten. Der grauenvolle Angriff führt zu einem neuerlichen Aufschrei in Politik und Öffentlichkeit, ein Mutanten-Registrationsgesetz einzuführen, und stärkt die Anti-Mutanten-Bewegung.
Letztere wird inzwischen von William Stryker geleitet, einem wohlhabenden ehemaligen Armee-Befehlshaber, über den das Gerücht umgeht, dass er mit Mutanten experimentiert habe. Strykers "Arbeit" mit Mutanten scheint an Logans mysteriöse, unbekannte Vergangenheit gebunden zu sein.
Während Wolverine nach Hinweisen über seine Herkunft sucht, setzt Stryker sein Anti-Mutanten-Programm in Bewegung - mit einem Angriff auf Xaviers Anwesen. Magneto, der gerade aus seinem Plastik-Gefängnis entkommen ist, bietet den X-Men seine Hilfe an, ihren gemeinsamen, schrecklichen Feind zu bekämpfen: Stryker.
Das Schicksal von Xavier, der Menschheit - und aller Mutanten - in ihren Händen, stehen die X-Men der gefährlichsten Mission gegenüber, die sie je hatten.