Ein gewaltiger nuklearer Feuerball explodiert im März 2047 hoch am Nachthimmel und läutet den dramatischen Beginn des 3. Tiberium-Kriegs ein. Das Tiberium hat die gesamte Erde überzogen, die nun in Zonen, basierend auf dem Grad der Tiberium-Verseuchung, unterteilt ist. Rund 30% des Planeten ist unbewohnbar, ein vom Tiberium geschaffenes Ödland, das von heftigen Ionenstürmen heimgesucht wird. Das Schicksal der Menschheit und des Planeten liegt in deiner Hand.