Der „King of Action“ kehrt in einem neuen Abenteuer auf dem PC zurück und dieses mal kämpft er sich durch New York City durch!! Duke muss sich durch gigantische Hochhausschluchten, durch dunkle und verlassene U-Bahn-Stationen und durch viele andere Gebiete durchschlagen, um die unschuldigen „Babes“ aus den Klauen der blutrünstigen Mutanten zu befreien und die Welt vor der Invasion einer Horde von gnadenlosen Aliens zu retten.