Immer noch leidet das Unterwasser-Universum unter den Sünden der Vergangenheit. An der Atlantikküste verschwinden kleine Mädchen - Sie werden von einem Monster nach Rapture verschleppt. Als erster Prototyp des Big Daddy hat der Spieler die Aufgabe, in der heruntergekommenden Stadt das Geheimnis Raptures zu lüften und im Kampf gegen noch nie gesehene Feinde das eigene Überleben zu sichern.