Killer is Dead spielt in einer nicht allzu fernen Zukunft in einer Welt, die unserer ähnelt, aber doch irgendwie anders ist. Der Spieler übernimmt die Rolle des Scharfrichters Mondo Zappa. In der rechten Hand führt er ein japanisches Schwert und mit seinem linken, künstlichen Arm bringt er austauschbare Waffen zum Einsatz. Es ist sein ultimatives Ziel, abscheuliche Verbrecher zu eliminieren.