Nach einer grausamen Mordserie müssen sie ihre detektivischen Fähigkeiten und schiere Gewalt einsetzen, um dem sadistischen Serienkiller auf die Spur zu kommen. Die Spieler übernehmen erneut die Rolle von Ethan Thomas, einem ehemaligen Ermittler der Einheit Serienverbrechen, der wieder in den Dienst berufen wird, um seinen vermissten Partner aufzuspüren. Als Ethan erleben die Spieler erbarmungslose Kämpfe mit jeder Menge Feuerwaffen, stumpfen Schlagwaffen und einem brandneuen Kampfsystem mit defensiven und offensiven Kombos. Um dem Killer auf die Spur zu kommen und die Mysterien in Condemned 2 zu lüften, stehen den Spielern völlig neue forensische Werkzeuge zur Verfügung.