Borderlands 2 erzählt die Geschichte von vier neuen Kammerjägern und ihrem Kampf um die Befreiung Pandoras aus den Fängen von Handsome Jack, dem brillanten, charismatischen und ausgesprochen fiesen Chef der Hyperion Corporation. Die Spieler kämpfen auf ganz Pandora, um Jack daran zu hindern, den Krieger, einen uralten Alien-Bösewicht, zu erwecken. Auf ihrer Mission treffen sie einige bekannte Gesichter aus dem ersten Game, vor allem die vier Original-Kammerjäger: Roland, Lilith, Brick und Mordecai. Diese werden zusammen mit vielen, brandneuen Charakteren den Spieler helfen, Jack zu besiegen, den Krieger zu vernichten und Pandora zu retten.