Die Kampagne von Call of Duty: Black Ops III führt Spieler in eine Zukunftswelt, in der Biotechnologie und kybernetische Modifikationen eine neue Generation an Black Ops-Soldaten hervorgebracht haben. Durch das "Direkte Neuralinterface" (DNI) sind Spieler nun im Kampf mit der Schwarmintelligenz der anderen Agenten verbunden. In einer Welt, die noch nie derart entzweit war, besteht diese Elitetruppe aus Männern und Frauen, die Ihre Kampffähigkeiten verbessert haben, um schneller, stärker und intelligenter zu kämpfen.