Das Jahr 2035. Die Erdoberfläche ist entvölkert, nachdem eine Virenkatastrophe im Jahre 1996 nahezu die gesamte Menschheit dahingerafft hat. Die wenigen Überlebenden haben in einem klaustrophobischen Unterweltsystem Zuflucht gefunden, die Tiere haben die Herrschaft in den verlassenen Städten der Menschen übernommen.

Die einzige Hoffnung auf ein besseres Leben besteht darin, einen Boten durch die Zeit zurückzuschicken, damit dieser den Ursprung der Apokalypse feststellen kann. Der Schwerkriminelle James Cole (Bruce Willis) wird ausgewählt, diese Reise zu machen und landet zunächst in einer Nervenheilanstalt im Jahr 1990, wo er von dem verrückten Sohn eines Professors vor den Anschlägen der "Armee der 12 Monkeys" gewarnt wird.

Als nächstes taucht Cole in einem Schützengraben im Ersten Weltkrieg auf. Endlich nimmt seine Odyssee ein Ende, er findet in einer Psychiaterin sogar eine Helferin im Kampf gegen den unsichtbaren Feind...