Bob Harris (Bill Murray) und Charlotte (Scarlett Johansson) sind zwei ziellose Amerikaner inmitten einer fremden Kultur auf der anderen Seite der Welt, in Japans Hauptstadt Tokio. Bob, ein in die Jahre gekommener Schauspieler, der gerade in der Stadt einen Werbespot für Whiskey dreht, und Charlotte, eine junge und frisch verheiratete Frau, die ihren Mann (Giovanni Ribisi), einen viel beschäftigten Fotografen, begleitet. In einer schlaflosen Nacht lernen sich die beiden an der Bar eines Luxushotels kennen und kommen ins Gespräch.

Was als eine zufällige Begegnung beginnt, entwickelt sich überraschend schnell zu einer aussergewöhnlichen und sehr intensiven Freundschaft. Bei ihren gemeinsamen Streifzügen durch die fremde Metropole geraten die beiden ungleichen Charaktere immer wieder in amüsante und bizarre Situationen, welche den beiden ungeahnte Perspektiven eröffnen und einen überraschenden Blick auf ein bisher unbekanntes Leben.