Die mörderische Seite Las Vegas trifft erneut auf die brillianten Spurenermittler der "Crime Scene Investigation"! Während seines akademischen Urlaubs wird CSI-Chef Gil Grissom (William L. Petersen) vorübergehend von Michael Keppler (Liev Schreiber) ersetzt. Doch das eingespielte Team hat Schwierigkeiten, sich an Kepplers Humor und intuitive Methoden zu gewöhnen.

Vor allen bei der gewieften Spurensicherungs-Expertin Catherine Willows eckt Keppler an und so verwundert es nicht, dass Michael Keppler nach Grissoms Rückkehr in Folge 15 zum Kreis der Verdächtigen eines aktuellen Falls zählt.
Nach seiner Rückkehr erhält Grissom außerdem eine neue Chance dem Modell-Mörder auf die Spur zu kommen und die Morde endgültig aufzuklären. Der Alltag des CSI Teams in Las Vegas ist besonders in dieser siebten Staffel von außergewöhnlichen Fällen geprägt. Das Team gerät mit UFO-Anhängern in Kontakt, Morde werden angekündigt, Officiers getötet und ein 4-facher Mord auf ein und dieselbe Person zur gleichen Zeit muss gelöst werden. Ein Anschlag auf die bekannte Domina Lady Heather (Melinda Clarke) trifft Grissom von seiner persönlichen Seite.