Die USS Enterprise fliegt ihrem letzten Abenteuer entgegen: Zurück von der Xindi-Mission, muss sich Captain Archer für seine Vorgehensweise in der Expanse verantworten. Doch für die Menschheit tritt keine Ruhe ein. Genetisch verbesserte Menschen wollen mit ihrem Anführer Arik Soong einen Putsch versuchen.
Die immer erneut aufflammenden Konflikte mit benachbarten Aliens lassen kaum darauf schließen, dass am Ende eine Union stehen wird. Enterprise endet mit dem Grundstein aller "Star Trek"-Serien: der Geburt der Vereinten Föderation der Planeten.