Der Augenblick im Jahre 1879, in dem sich der bettelarme Telegrammbote Florentino (Javier Bardem) in die schöne Fermina (Giovanna Mezzogiorno), Tochter aus reichem Haus, verliebt, soll sein ganzes Leben bestimmen. Täglich schreiben sich die beiden Liebesbriefe, aber Fermina lehnt unter dem Druck ihres Vaters (John Leguizamo) seinen Heiratsantrag ab und gibt stattdessen einem weltgewandten Arzt (Benjamin Bratt) das Jawort.

Florentinos Liebe bleibt, auch wenn er unzählige Affären eingeht. Nebenbei macht er Karriere und steigt auf zum Direktor der Karibischen Flussgesellschaft. 51 Jahre, neun Monate und vier Tage vergehen seit dem Tag, als sich Florentino unsterblich in Fermina verliebte.
Erst als ihr Ehemann stirbt, ist für Florentino endlich der Tag gekommen, an dem er seiner Angebeteten noch einmal seine tiefen Gefühle gestehen kann..