Auch der hervorragende Wissenschaftler Robert Neville (Will Smith) konnte den von Menschenhand entwickelten Virus nicht in den Griff bekommen - grausam und unerbittlich breitete sich die Epidemie über den gesamten Erdball aus. Unaufhaltsam. Unheilbar. Aus unbekannten Gründen ist Neville immun - als einziger Mensch hat er in den Ruinen von New York City überlebt. Vielleicht ist er sogar der letzte Mensch auf der ganzen Welt. Seit drei Jahren funkt er unbeirrt Botschaften durch den Äther - in seiner Verzweiflung sucht er so den Kontakt zu möglichen anderen Überlebenden.

Doch der letzte Mensch auf der Erde ist nicht allein: Lichtscheue Mutanten - die Infizierten - beobachten Neville auf Schritt und Tritt. Sie warten ab, bis er eines Tages einen tödlichen Fehler macht. Neville geht davon aus, dass die Zukunft der Menschheit allein von ihm abhängt. Deshalb verfolgt er hartnäckig sein Ziel: Er will die verheerenden Folgen des Virus umkehren, indem er die Immunstoffe seines eigenen Blutes nutzt. Doch er steht als Einzelkämpfer einer gewaltigen Übermacht gegenüber. Und die Zeit läuft ihm davon...