Der Daywalker (Wesley Snipes) ist zurück. Immer noch jagt er die so verhassten Vampire. Doch plötzlich gibt es einen neuen Faktor bei der Jagd. Ein mit einem schrecklichen Virus infiziertes Wesen greift sowohl Menschen als auch Vampire an und verwandelt sie in seinesgleichen. Das Oberhaupt (Thomas Kretschmann) eines Clans von Vampiren will die Ausrottung der Vampire verhindern und schlägt Blade einen Waffesntillstand vor, nach dem sich Blade mit den Vampiren verbünden soll, um die Seuche einzudämmen. Blade soll das "Blood Pack", eine Kampftruppe, die ausgebildet wurde, um Blade zu töten, anführen auf der Jagd nach dem "Carrier". Das tödliche Spiel beginnt aufs neue...